Прионы вызывают. Прионы, или жизнь без днк

При некоторых дегенеративно-дистрофических заболеваниях человека длительное время выявить причину их возникновения выяснить не удавалось. Лишь с конца XX века были опубликованы первые сообщения, что эту патологию вызывает инфекционный агент белковой природы, который не содержит в себе ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) и РНК (рибонуклеиновая) кислота. Такие белки были названы прионами (от английского сокращения слов белок и инфекция), а заболевания - прионная инфекция.

Этиология (причины) прионной инфекции

Организм человека состоит в большей степени из белков. Они являются синтетическим материалом для построения клеточных мембран, внутриклеточных структур, большинства ферментов и гормонов. Информация о том, какой белок будет синтезироваться в клетке, содержится в геноме (ДНК или РНК) и определяется последовательностью нуклеотидов. Свойства белка в свою очередь зависят от последовательности его аминокислот. После синтеза белковой молекулы со строго заданным количеством и последовательностью аминокислот, происходит упаковка линейной молекулы белка в трехмерную структуру. Прионы - это белки с измененной трехмерной структурой. Нормальный их аналог представляет собой белок, входящий в состав нейроцитов (клетки нервной системы). Именно поэтому прионная инфекция поражает нервную систему - измененные белки, нарушают нормальную структуру клеточных мембран и приводят к образованию скоплений аномальных белков в межклеточном веществе с разрушением (дегенерация) нейроцитов. Белковые молекулы прионы обладают рядом свойств, которые приводят к развитию патологии и дают ей сходство с любой другой инфекцией:

• При попадании в клетку, они постепенно приводят к изменению упаковки синтезированного белка в правильную трехмерную структуру.
• Обладают способностью к распространению и увеличению количества аномальных белковых молекул - этот процесс происходит постоянно, в определенной прогрессии.
• Имеют возможности к заражению - процесс начинается после попадания в клетку прионов.

В отличие от инфекций, представителей живой материи, прионы являются очень устойчивыми в окружающей среде. Они не разрушаются под действием дезинфицирующих веществ, ультрафиолетового или ионизирующего облучения, высокой температуры.

Эти механизмы и особенности прионов приводят к развитию дегенеративно-дистрофической патологии нервной системы, в первую очередь головного мозга.

Прионы до сих пор вызывают оживленную дискуссию, относительно их положения в природе. Отсутствие генетического материала относит их к неживой материи. Тем не менее, способность к заражению и увеличению количества патологических белковых молекул, указывает на схожесть прионов с живой инфекцией.

Пути возникновения прионной инфекции

Дегенеративно-дистрофическая патология нервной системы, вызванная прионами, может развиваться несколькими путями, к которым относятся:

• Спонтанное развитие - прионы возникают спонтанно, без видимых причин или провоцирующих факторов, причем подвержен их появлению, может быть любой человек, независимо от возраста, пола или расовой принадлежности. Считается, что патология развивается из-за ошибочной трехмерной упаковки единственной молекулы, которая запускает процесс прионной инфекции.
• Заражение - этот путь заболевания реализуется при попадании приона в организм человека.
• Генетическая предрасположенность - изменения в гене, который несет информацию о структуре белков клеток нервной системы, передаются по наследству от родителей детям.

Это основные пути развития патологии, самым частым из них является генетическая предрасположенность, несколько реже заражение и очень редко дегенеративно-дистрофическая патология развивается спонтанно.

Об инфекционной природе прионной инфекции свидетелсьтвует частое развитие патологии нервной системы, вызванной прионами, среди некоторых племен аборигенов Новой Гвинеи, где имели место случаи каннибализма. При этом прионы попадали в организм здоровых людей. При устранении каннибализма в этих племенах, заболеваемость прионных инфекций резко снизилась.

Симптомы прионной инфекции

Период времени от образования или попадания в организм человека единственной молекулы специфического патологического белка приона до развития клинической симптоматики (инкубационный период) составляет около 30-50 лет. У женщин этот период несколько короче. Известны случаи развития патологии в течение нескольких лет. Дегенеративно-дистрофическое заболевание нервной системы проявляется изменениями ее функционирования с появлением таких проявлений:

• Нарушение двигательной функции - развитие тремора (дрожание) рук и атаксия (нарушение походки, при этом она напоминает человека в состоянии алкогольного опьянения).
• Деменция - выраженное снижение умственных способностей человека.
• Бессонница - нарушение биологического ритма человека, при котором он не может уснуть длительный период времени. Причем применение снотворных средств при этом не оказывает практически никакого эффекта. Такая бессонница значительно изматывает человека и может привести к смерти (в литературе такой симптом имеет название - смертельная бессонница).
• Дизартрия - нечленораздельная речь при поражении речевого центра головного мозга.
• Непроизвольный смех и немотивированная эйфория. Одной из форм прионной инфекции является заболевание «гуру» в племенах Новой Гвинеи, что в переводе означает - «трясущийся смех».

Все эти симптомы указывают на постепенное разрушение нейроцитов различных центров головного мозга. По мере прогрессирования патологии, прионные белки откладывают в сосудисто-двигательном и дыхательном центре продолговатого мозга с последующей смертью от остановки дыхания и сердечной деятельности.

От момента появления первых признаков, до летального исхода промежуток времени значительно меньше, в сравнении с инкубационным периодом, составляет от 1-го года до нескольких лет.

Диагностика

К сожалению, на сегодняшний день эффективных методик ранней диагностики этой патологии нет. Обычно заболевание диагностируется на стадии клинических симптомов, при появлении характерных признаков дегенеративно-дистрофических процессов в головном мозгу.

Лечение прионной инфекции

Терапевтические мероприятия, при этой патологии являются сугубо симптоматическими. Остановить или хотя-бы замедлить процесс изменения белков в нервной системе пока не удается.

Многие ученые пытаются разработать вакцину для профилактики и лечения прионной инфекции, ее суть заключается в выключении гена, отвечающего за синтез белка в организме, который может стать предшественником прионов.

Прио́ны (от англ.proteinaceous infectious particles - белковые заразные частицы) - особый класс инфекционных агентов, чисто белковых, не содержащих нуклеиновых кислот, вызывающих тяжёлые заболевания центральной нервной системы у человека и ряда высших животных (так называемые «медленные инфекции»).

Прионный белок, обладающий аномальной трёхмерной структурой, способен прямо катализировать структурное превращение гомологичного ему нормального клеточного белка в себе подобный (прионный), присоединяясь к белку-мишени и изменяя его конформацию. Как правило, прионное состояние белка характеризуется переходом α-спиралей белка в β-слои.

История

Во второй половине XX века врачи столкнулись с необычным заболеванием человека - постепенно прогрессирующим разрушением головного мозга, происходящим в результате гибели нервных клеток. Это заболевание получило название губчатой энцефалопатии. Похожие симптомы были известны давно, но наблюдались они не у человека, а у животных (скрейпи овец), и долгое время между ними не находили достаточной обоснованной связи.

Открытие прионов тесно связано с историей открытия и становления учения о медленных инфекциях, когда в 1954 г. Б. Сигурдссон (Швеция) изложил результаты своих многолетних исследований массовых заболеваний среди овец, завезенных в 1933 г. из Германии на о. Исландия для развития каракулеводства. Несмотря на явные клинические различия и неодинаковую локализацию повреждений органов и тканей, шведский ученый сумел обнаружить среди изученных им заболеваний принципиальное сходство, которое в современном виде может быть суммировано в виде четырех главных признаков, отличающих медленные инфекции: необычно продолжительный (месяцы и годы) инкубационный период; медленно прогрессирующий характер течения; необычность поражения органов и тканей; неизбежность смертельного исхода.

Среди заболеваний овец была подробно исследована давно и хорошо знакомая во многих странах болезнь этих животных, известная под названием «скрэпи», полностью отвечавшая всем четырем характеристикам медленных инфекций. Три года спустя на о. Новая Гвинея обнаружили и описали новое заболевание среди папуасов-каннибалов, которое известно сегодня под названием «куру». Болезнь носила массовый характер и успешной передачей сначала шимпанзе, а позднее и низшим обезьянам была доказана ее инфекционная природа. Очень скоро было выявлено большое сходство между эпидемиологий, клиническими проявлениями и патоморфологической картиной при куру у человека и при скрэпи у овец, на основании чего стало очевидным, что медленные инфекции могут поражать не только животных, но и людей.

Новый интерес к их изучению возник в 1996 году, когда в Великобритании появилась новая форма заболевания, обозначаемая как «новый вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба». Важным событием было распространение «коровьего бешенства» в Великобритании, эпидемия которого была сначала в 1992-1993 годов, а потом и в 2001 году охватила несколько европейских государств, но тем не менее экспорт мяса во многие страны не был прекращён. Заболевание связывают с использованием «прионизированной» костной муки в кормах и премиксах, изготовленной из туш павших или заболевших животных, возможно, и не имевших явных признаков заболевания.

Пути переноса причинного фактора болезни, механизмы проникновения прионов в организм и патогенез заболевания изучены пока недостаточно. В 1997 г. американскому врачу Стенли Прузинеру была присуждена Нобелевская премия за изучение прионов.

Свойства молекул и молекулярные основы патогенеза

Прионовые белки млекопитающих не сходны с прионовыми белками дрожжей по аминокислотной последовательности. Несмотря на это, основные структурные особенности (формирование амилоидных волокон и высокая специфичность, препятствующая передаче прионов от одного вида организмов к другому) у них общие. Вместе с тем, прион, отвечающий за коровье бешенство, обладает способностью передаваться от вида к виду.

Рис.1. Предполагаемый механизм «размножения» прионов

В ходе исследований мозговых тканей умерших от прионных инфекций животных было показано, что прионы не содержат нуклеиновых кислот, а представляют собой белки. Одним из первых охарактеризованных прионных белков стал PrP (от англ. prion-related protein или protease-resistant protein) массой около 35 кДа. Известно, что PrP может существовать в двух конформациях - «здоровой» - PrPC, которую он имеет в нормальных клетках (C - от английского cellular - «клеточный»), в которой преобладают альфа-спирали, и «патологической» - PrPSc, собственно прионной (Sc- от scrapie), для которой характерно наличие большого количества бета-тяжей. При попадании в здоровую клетку, PrPSc катализирует переход клеточного PrPC в прионную конформацию. Накопление прионного белка сопровождается его агрегацией, образованием высокоупорядоченных фибрил (амилоидов), что в конце концов приводит к гибели клетки. Высвободившийся прион, по-видимому, оказывается способен проникать в соседние клетки, также вызывая их гибель.

Функции белка PrPC в здоровой клетке - поддержание качества миелиновой оболочки, которая в отсутствии этого белка постепенно истончается. В норме белок PrPC ассоциирован с клеточной мембраной, гликозилирован остатком сиаловой кислоты. Он может совершать циклические переходы внутрь клетки и обратно на поверхность в ходе эндо- и экзоцитоза. Один такой цикл длится около часа. В эндоцитозном пузырьке или на поверхности клетки молекула PrPC может разрезаться протеазами на две примерно равные части.

До конца механизм спонтанного возникновения прионных инфекций не ясен. Считается (но ещё не полностью доказано), что прионы образуются в результате ошибок в биосинтезе белков. Мутации генов, кодирующих прионный белок (PrP), ошибки трансляции, процессы протеолиза - считаются главными кандидатами на механизм возникновения прионов. Согласно недавно проведённым исследованиям прионы способны к дарвиновской эволюции за счёт действия естественного отбора.

Есть данные, дающее основание считать, что прионы являются не только инфекционными агентами, но и имеют функции в нормальных биопроцессах. Так, например, существует гипотеза, что через прионы осуществляется механизм генетически обусловленного стохастического старения.

Этиология

Человек может заразиться прионами, содержащимися в пище, так как они не разрушаются ферментами пищеварительного тракта. Беспрепятственно проникая через стенку тонкого кишечника, они в конечном итоге попадают в центральную нервную систему. Так переносится новый вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба, которой люди заражаются после употребления в пищу говядины, содержащей нервную ткань из голов скота, больных бычьей губчатой энцефалопатией (BSE, коровье бешенство).

Прионы могут проникать в тело и парентеральным путем. Были описаны случаи заражения при внутримышечном введении препаратов, изготовленных из человеческих гипофизов (главным образом гормоны роста для лечения карликовости), а также заражение мозга инструментами при нейрохирургических операциях, поскольку прионы устойчивы к применяемым в настоящее время термическим и химическим методам стерилизации. Эта форма болезни Крейтцфельдта-Якоба обозначается как ятрогенная.

При определённых, неизвестных условиях, в организме человека может произойти спонтанная трансформация прионного белка в прион. Так возникает так называемая спорадическая болезнь Крейтцфельдта-Якоба, впервые описанная в 1920 г. независимо друг от друга Гансом Герхардом Крейтцфельдтом и Альфонсом Марией Якобом. Предполагается, что спонтанное возникновение этой болезни связано с фактом, что в норме в человеческом теле постоянно возникает небольшое количество прионов, которые эффективно ликвидируются клеточным Аппаратом Гольджи. Нарушение этой способности «самоочищения» клеток может привести к повышению уровня прионов выше допустимой границы нормы и к их дальнейшему неконтролируемому распространению. Причиной возникновения спорадической болезни Крейтцфельдта-Якоба согласно этой теории является нарушение функции Аппарата Гольджи в клетках.

Особую группу прионовых заболеваний представляют собой наследственные (врожденные) болезни, вызванные мутацией гена прионового белка, который делает возникший прионовый белок более подверженным спонтанному изменению пространственной конфигурации и превращения их в прионы. К этой группе наследственных заболеваний относится и наследственная форма болезни Крейтцфельдта-Якоба, которая наблюдается в ряде стран мира.

При прионовой патологии наивысшая концентрация прионов обнаружена в нервной ткани заражённых людей. Значительное количество прионов встречается в лимфатической ткани. Наличие прионов в биологических жидкостях, включая слюну, пока не было однозначно подтверждено. Если представление о постоянном возникновении небольшого количества прионов верно, то можно предположить, что новые, более чувствительные методы диагностики откроют это количество прионов, разбросанное по различным тканям. В данном случае, однако, речь пойдёт о «физиологическом» уровне прионов, которые не представляют собой никакой угрозы для человека.

Пути заражения

Очень мало известно о молекулярном характере прионов, вызывающих заболевания. Заражение могут вызвать примерно 100 000 молекул, которые в большинстве случаев образуют большие скопления. Значение агрегации отдельных молекул в ассоциации для вирулентности прионов - устойчивость к действию ферментов, расщепляющих белки, ставшие ненужными. Нельзя исключить, что вирулентными являются и отдельные молекулы прионов. Из некоторых экспериментов следует, что для возникновения прионов в ткани достаточно лишь временного контакта ткани с материалом, содержащим прионы, и нет необходимости, чтобы прионы были навсегда внесены в организм. Этот риск является актуальным, например, в связи с использованием хирургических инструментов, заражённых прионами. Процесс трансформации «здоровых» прионовых белков в прионы может быть инициирован простым контактом здоровых тканей с прионами, зафиксированными на хирургическом инструменте.

Ход болезни и распространение прионов по организму зависит от типа приона. Прионы отличаются составом аминокислот, характерных для данного вида, определяемых видовым геном прионового белка, а также так называемыми посттрансляционными модификациями или степенью гликозилирования базовой белковой цепочки. Посттрансляционная модификация значительно влияет на характеристики прионов и именно ей приписывают разницу между так называемыми прионовыми родами. В случае нового варианта (nvCJD) был пока что описан лишь один вид приона, сходный с прионами скота, заражённого бычьей губчатой энцефалопатией. Поэтому течение заболевания у человека и животных, заражённых новым вариантам, практически одинаково. У прочих видов живых существ, однако, известно много прионовых родов. У овец были описаны примерно два десятка таких родов, которые не вирулентны для человека. Течение овечьего прионового заболевания в зависимости от рода прионов значительно отличается - от очень быстрого, с практически внезапной гибелью, до медленного, затяжного.

Нетипичные случаи клинического течения нового варианта у скота, заражённого бычьей губчатой энцефалопатией, которые имели место в Японии и Италии, наводят на мысль о существовании большего количества родов бычьих прионов. Если бы этот род бычьих прионов попал в организм человека, следовало бы ожидать возникновение нового варианта с симптомами и клиническим течением, отличными от известных случаев.

У пациентов, больных болезнью Крейтцфельдта-Якоба, прионы распространяются в нервной системе, тканях глаза и лимфатических тканям, включая миндалины, селезенку, а также в слепой кишке. Наибольшее количество прионов находится в нервной системе, а наименьшее - в лимфатической ткани.

Пока что не был зарегистрирован ни один случай переноса нового варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба при медицинском вмешательстве, что является, разумеется, хорошей новостью. С другой стороны, специалисты предупреждают о преувеличенном оптимизме, прежде всего в условиях Великобритании, так как инкубационный период может быть достаточно долгим (от 5-8 месяцев до 10-15 лет).

Прионы и медицинские инструменты

Прионы очень стойки к обычным методам дезинфекции. Ионизирующее, ультрафиолетовое или микроволновое излучение на них практически не действует. Дезинфекционные средства, обычно используемые в медицинской практике, действуют на них лишь в очень ограниченной мере. Надёжно их ликвидируют дезинфицирующие реактивы - сильные окислители, разрушающе действующие на белки. Другое затруднение представляет собой стойкость прионов к высоким температурам. Даже при автоклавировании при 134 °C в течение 18 минут невозможно достичь полного разрушения прионов, и прионы «выживают» в форме, способной вызвать заражение. Стойкость к высоким температурам ещё более возрастает, если прионы засохнут на поверхности металла или стекла или если образцы перед автоклавированием были подвергнуты действию формальдегида.

В Великобритании, где новый вариант является очень серьёзной проблемой, по этим причинам уже используются одноразовые хирургические инструменты для тонзиллэктомии. В будущем напрашивается альтернативное решение: создания новых инструментов, с учётом повышенных требований к очистке и обеззараживанию. Одноразовое использование инструментов согласно принципам ВОЗ требуется в случае стоматологического обслуживания пациентов с диагностированным прионным заболеванием или в случае подозрения на него.

Намного более сложным решением этой проблемы является лечение пациентов группы риска. К ним относятся пациенты, которые подверглись операциям, при которых была использована потенциально заражённая твёрдая мозговая оболочка, или пациенты из семей с наследственной формой болезни Крейтцфельдта-Якоба. ВОЗ в этом случае не требует никаких специальных мер. Британский Консультационный научный комитет по губчатой энцефалопатии в своём решении в 1998 года счёл возможным ограничиться более тщательной очисткой и обеззараживанием инструментов, в сочетании с более длительным автоклавированием.

Прионные заболевания человека

Наиболее известные прионные инфекции, связанные с поражением головного мозга:

• болезнь Кройтцфельдта - Якоба (Creutzfeldt-Jakob disease);
• фатальная семейная бессонница (Fatal Familial Insomnia);
• болезнь Куру (Kuru), связана с ритуальным каннибализмом народности Форе в восточной части Новой Гвинеи;
• синдром Герстманна - Штройслера - Шейнкера (Gerstmann-Strдussler-Scheinker disease).

Потенциальная опасность для человека

Несмотря на незначительное количество явных случаев прионных заболеваний у людей, многие специалисты считают, что имеется высокая степень опасности «медленных» инфекций для человека. Имеются данные, что источником распространения могут быть стоматологические процедуры, связанные с попаданием прионов в кровяное русло. Под подозрение попал также лецитин животного происхождения, что вызвало сокращение применения его в фармакологической промышленности, и вытеснение растительным (в основном, соевым) лецитином.

БЕЛОК-ТЕРМИНАТОР

— Найти возбудителя губчатой энцефалопатии животных и человека пытались несколько десятилетий подряд, — говорит доктор медицинских наук, профессор В.

Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

А. Зуев. — Но попытки заканчивались ничем: убийца человека и животных уходил от преследователей. И только в начале 80-х американский биохимик Стэнли Прузинер "поймал" его. Возбудителем оказался не вирус и не бактерия, а безнуклеиновый низкомолекулярный белок, который назвали прионом.

Прионный белок присутствует практически во всех живых организмах: он специфический для овцы, коровы, мыши, хомяка, человека… У человека ген PRNP, кодирующий белок, локализован на 20-й хромосоме. Этот ген был выделен и исследован в лаборатории Ч. Вепс-сманав1985году.

Клетки нашего организма (главным образом нервные) постоянно синтезируют нормальный прионный белок (НПБ), который играет чрезвычайно важную роль, а вернее, много ролей.

Нормальный прион участвует в передаче нервных импульсов, посредством которых передаются приказы из центральной нервной системы органам-исполнителям, а от них идет информация в центр управления — головной мозг. Он также весьма важный "винтик" наших биологических часов. Как известно, выброс гормонов, температура тела, механизмы сна и бодрствования — все функции организма подчиняются так называемым цирка-дианным ритмам. Их сбой, поломка, неизбежно приводит к различным заболеваниям. Кстати, еще одна чрезвычайно редкая смертельная болезнь — фатальная семейная бессонница — напрямую связана с нарушением синтеза нормальных прионных белков. При-оны также защищают организм от окислительного стресса, который сопровождает любой воспалительный или инфекционный процесс…

Как видите, нормальные прионы не только не опасны, но жизненно важны: без этого крохотного белка, который примерно в 100 раз меньше вирусов, организм просто не может существовать и погибает. Что, собственно, и происходит, когда нормальный прионный белок (НПБ) превращается в инфекционный (ИПБ).

Молекула прионного белка состоит из четырех доменов, или спирально завитых структур (А). Стоит двум из них "вытянуться в струнку" (В) — и все: из жизненно необходимого белок становится смертельно опасным. Из информационного агента он превращается в настоящего терминатора, которому не страшны огонь, вода и медные трубы. Судите сами. В эксперименте брали кусочек мозговой ткани человека, погибшего от БКЯ, которая несколько лет хранилась в формалине. Ткань вводили в мозг обезьяне — бедняжка заболевала БКЯ и погибала. Даже формалин, этот универсальный убийца всего живого, оказался бессилен против другого убийцы — ИПБ.

Нипочем ему и традиционные методы дезинфекции. В медицинской литературе описаны случаи, когда два человека заразились БКЯ в результате введения им электродов при исследовании мозга. Расследование показало: ранее эти электроды были использованы для обследования больного БКЯ. И несмотря на то, что после этого они неоднократно стерилизовались, инфекционный прионный белок уцелел и сделал-таки свое черное дело.

Тысячи плановых операций были отменены в Великобритании из-за опасения заразить пациентов "коровьим бешенством". Врачи отказываются от любых манипуляций, пока не поступят обещанные правительством одноразовые хирургические инструменты.

Особенно рискованными считаются операции, затрагивающие головной и спинной мозг, миндалины, аппендикс, селезенку и лимфатические узлы. С прошлого года в Великобритании подобные операции проводят только одноразовыми инструментами. В России таких правил не существует.

На проходившем в сентябре прошлого года под эгидой ВОЗ региональном совещании по проблеме прионов прозвучало сообщение, что ИПБ теряет свою активность и, следовательно, способность провоцировать болезнь только при 600" сухого тепла или 134° влажного автоклавирования в течение часа. Терминатор, да и только!

Под влиянием каких факторов происходит фатальная перестройка структуры белка — пока неизвестно. Ученым более или менее понятно лишь то, как "терминатор" осуществляет свою разрушительную деятельность.

Одна(!) молекула ИПБ способна запустить необратимый патологический процесс. Белок-убийца входит в контакт с нормальным и заставляет его перестроиться по своему образу и подобию. Одна молекула ИПБ трансформирует одну молекулу НПБ. Дальше процесс идет по нарастающей: образовавшиеся 2 молекулы ИПБ порождают 4, из 4 образуется 8… Процесс принимает лавинообразный характер. Правда, протекает он крайне медленно: от 5 до 30 лет. Поэтому все прионные заболевания человека и животных входят в группу медленных инфекций.

АБСОЛЮТНО СМЕРТЕЛЬНА

— Список прионных болезней человека возглавляет болезнь Крейтцфельдта — Якоба (БКЯ), — объясняет доктор медицинских наук, профессор И. А. Завалишин. — Хотя она известна с 20-х годов прошлого века, причины ее возникновения до последнего времени были совершенно непонятны. Возбудитель болезни почти 60 лет оставался неизвестным, она не вписывалась ни в какие рамки, ставя в тупик и клиницистов, и ученых. Болезнь не поддавалась никакому лечению, у заболевшего никогда не наступали ремиссия или выздоровление. Теперь, когда мы знаем, что виновник болезни — ИПБ, становится понятным, почему против нее бессильны любые известные лекарственные средства и почему она не поддается никаким методам иммунотерапии и иммунопрофилактики. Дело в том, что инфекционный прион иммунологически неотличим от нормального. К счастью, БКЯ — очень редкое заболевание: оно встречается с частотой 1 случай на 1 миллион населения в год.

Если верить статистике, то в России с населением примерно 150 миллионов БКЯ ежегодно поражает около 150 человек. На самом деле за последние 25 лет было зарегистрировано всего 20 случаев этой болезни. Это вовсе не значит, что у нас по части БКЯ все благополучно — просто учет таких пациентов ведется из рук вон плохо: случаи заболевания не выявляются и не регистрируются. В то время как, например, во Франции создана специальная сеть по надзору, которая отслеживает каждый случай заражения БКЯ. Неврологи центра отправляют "подозрительных" пациентов на обязательное обследование к лучшим специалистам страны.

— За долгую клиническую практику мне пришлось вести всего 5 таких больных, — продолжает профессор Завалишин. — Сам механизм развития болезни, которая, как правило, поражает людей в возрасте 50-60 лет, является беспрецедентным! Подобно компьютерному вирусу, ИПБ внедряется в головной мозг, и день заднем, год за годом производит там чудовищные разрушения. Методично и планомерно белок-терминатор уничтожает наши мыслящие клетки — нейроны. На их месте образуются вакуоли, а попросту — дырки.

Когда мозг становится похож на пористую губку (отсюда и другое название — губчатая энцефалопатия) и перестает справляться со своими сложнейшими обязанностями, проступают клинические признаки болезни. Все начинается с изменений психики: человек становится инертным, его гнетет неясная тревога, резко снижается память и работоспособность. Затем появляются слуховые и зрительные галлюцинации, бред. Нарастают двигательные нарушения: слабеют ноги и руки, появляется тремор, возможны гиперкинезы и неконтролируемые движения, когда левая рука поистине не ведает, что делает правая.

В этой последней, терминальной стадии события развиваются стремительно: месяц-другой — и личности нет. Человек ничего не понимает, никого не узнает, не может двигаться, впадает в полную прострацию и еще через 8-9 месяцев погибает. Чрезвычайно трагично то, что таким больным ничем нельзя помочь. Не случайно БКЯ называют абсолютно смертельным заболеванием.

К великому сожалению, на сегодняшний день не существует ни одного специального исследования, с помощью которого можно диагностировать эту болезнь в инкубационном периоде. Заподозрить ее позволяет энцефалограмма: на ней резко снижается волновая активность и появляются характерные 2-3-волновые спайки. Возможно также обнаружить характерные аномалии при специальном исследовании мозга с применением ядерномагниторезонансной томографии. Но все эти данные позволяют лишь предположить, что в организме затаилась БКЯ. Стопроцентную же диагностику можно произвести только посмертно.

Новый вариант БКЯ, спровоцированный "коровьим бешенством", имеет те же особенности, что и классическая форма. С той лишь разницей, что заболевают очень молодые люди (средний возраст — 27 лет), и от первых клинических проявлений до трагической развязки проходит чуть больше времени — год-полтора. У таких пациентов быстро прогрессирующее слабоумие всегда сочетается с двигательными нарушениями: парезами, параличами, некоординированными движениями.

Пока в нашей стране не зарегистрировано ни одного случая нового варианта БКЯ. Подчеркиваю: пока. Потому что нельзя сбрасывать со счетов те 700 тонн потенциально опасной импортной говядины, которые в 1997 году каким-то образом "просочились" на мясоперерабатывающие комбинаты Москвы и Петербурга. Теперь ничего не остается, как только ждать и уповать на наше "национальное достояние" — на авось. Авось пронесет, и не начнется у нас такой же рост заболевания, как в Англии, где уже зарегистрировано около 100 случаев нового варианта БКЯ…

Со специалистами беседовала Ольга ЗЕДАЙН

Открытие прионов тесно связано с историей открытия и становления учения о медленных инфекциях, когда в 1954 г. Б. Сигурдссон (Швеция) изложил результаты своих многолетних исследований массовых заболеваний среди овец, завезенных в 1933 г. из Германии на о. Исландия для развития каракулеводства. Несмотря на явные клинические различия и неодинаковую локализацию повреждений органов и тканей, шведский ученый сумел обнаружить среди изученных им заболеваний принципиальное сходство, которое в современном виде может быть суммировано в виде четырех главных признаков, отличающих медленные инфекции:

— необычно продолжительный (месяцы и годы) инкубационный период;
— медленно прогрессирующий характер течения;
— необычность поражения органов и тканей;
— неизбежность смертельного исхода.

Среди заболеваний овец была подробно исследована давно и хорошо знакомая во многих странах болезнь этих животных, известная под названием «скрэпи», полностью отвечавшая всем четырем характеристикам медленных инфекций.

Три года спустя на о. Новая Гвинея обнаружили и описали новое заболевание среди папуасов-каннибалов, которое известно сегодня под названием «куру». Болезнь носила массовый характер и успешной передачей сначала шимпанзе, а позднее и низшим обезьянам была доказана ее инфекционная природа. Очень скоро было выявлено большое сходство между эпидемиологий, клиническими проявлениями и патоморфологической картиной при куру у человека и при скрэпи у овец, на основании чего стало очевидным, что медленные инфекции могут поражать не только животных, но и людей.

Нормальный прионный белок играет чрезвычайно важную роль в жизнедеятельности организма: он участвует в передаче нервных импульсов и, самое главное, клеточный прионный белок регулирует суточные циклы активности и покоя в клетках, органах и в организме в целом.

Прионные болезни нервной системы: основные сведения

В организме людей и животных, страдающих прионными заболеваниями, прионный белок обнаруживается в другой форме. Изменение прионных белков представляет собой посттрансляционный процесс, включающий глубокое конформационное изменение, которое и является фундаментальным событием, лежащим в основе размножения инфекционных прионов. Следует добавить, что помимо приобретенной прионным белком инфекционности, другими его принципиальными отличиями от нормальной (клеточной) изоформы оказываются: приобретенная высокая устойчивость к нагреванию, ультрафиолетовому свету, проникающей радиации и переваривающему действию протеазы К. Механизм накопления инфекционного прионного белка в зараженном организме сегодня точно не известен. Однако имеющиеся сведения дают основание считать, что инфицирующий прионный белок вызывает в здоровом до этого организме трансформацию нормального (клеточного) прионного белка в его инфекционную форму за счет его конформационных (пространственных) изменений.

Группа прионных заболеваний включает такие болезни животных, как уже упоминавшаяся выше скрэпи овец и коз, трансмиссивная энцефалопатия норок, хроническая изнуряющая болезнь некоторых видов оленей и лосей, губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота, губкообразная энцефалопатия кошек и губкообразная энцефалопатия экзотических копытных.

У человека прионные болезни представляют редкие страдания, регистрирующиеся с частотой один на миллион в общей популяции в год. Исключение составляют лишь несколько регионов в мире, где заболеваемость оказывается значительно выше: в Словакии, Израиле и Чили. К настоящему времени у людей описаны четыре прионные болезни: болезнь Крейтцфельда-Якоба, куру, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера и смертельная семейная бессонница. При этом куру и синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера представляют собой клинические разновидности болезни Крейтцфельда-Якоба, различающиеся соотношением интенсивности спонгиоза, амилоидоза и глиоза в мозговой ткани. Отсюда понятно, что болезнь Крейтцфельда-Якоба служит как бы главным показателем степени риска заражения человека.

Особого внимания заслуживает то обстоятельство, что, в отличие от всех известных инфекционных заболеваний, из 100% заболевающих в 85% случаев болезнь Крейтцфельда-Якоба возникает как спорадическое заболевание, как правило, у людей 40-69-летнего возраста; в 10-15% - как наследственное, и менее чем в 1-5% случаев эта болезнь развивается как инфекционная, то есть в результате типичного внешнего заражения - медицинских манипуляций или пересадок тканевых материалов от человека к человеку.

Поэтому, принимая во внимание высокую степень возможного риска подобного или иного пути заражения, в разных странах уже давно проводятся широкие эпидемиологические исследования болезни Крейтцфельда-Якоба с целью определения частоты заболевания, географического распространения, семейных очагов, возможных связей с особенностями пищевого рациона и проч. Последнее представляется особенно важным, так как на протяжении уже более 25 лет различные исследователи приводят статистические данные о возможной роли в возникновении этой болезни таких факторов, как употребление в пищу плохо проваренного мяса, мозга свиней и коров, особенно мозга и глазных яблок овец.

Резко возросший интерес к группе прионных болезней вообще и роли в их возникновении пищевого фактора - в особенности, во многом обусловлен начавшейся в 1986 г. эпизоотией губкообразной энцефалопатии крупного рогатого скота («болезнь бешенства коров») в Великобритании, на пике которой в 1992 г. регистрировалось около 1000 случаев заболеваний коров в неделю. Источником инфекционного прионного белка оказалась длительное время широко употреблявшаяся для выкармливания молодняка мясо-костная мука, при производстве которой еще с начала 1980-х годов стали использовать продукты убоя и головы овец, изменив при этом технологию обработки полуфабриката и сделав ее (для повышения питательной ценности) более щадящей.

Помимо коров заболевание в Великобритании было зарегистрировано у ряда экзотических копытных (в том числе у 5 видов антилоп), что также явилось следствием использования в зоопарках для выкармливания молодняка этих животных мясо-костной муки. Последующие звенья этой цепи событий включают многочисленные случаи прионных заболеваний и у некоторых представителей семейства кошачьих: болезнь была зарегистрирована сначала у бродячих, а затем и у домашних кошек, а также у пум, оцелотов, гепардов и даже у тигра. Причины возникновения у них губкообразной энцефалопатии связаны с употреблением в пищу внутренностей и голов зараженных коров, что было доказано результатами сравнительного анализа инфекционного прионного белка, выделенного от этих животных.

Прионные болезни крупного рогатого скота, кроме Великобритании, зарегистрированы и в других странах: в Швейцарии, Ирландии, Португалии, Франции, Германии, Нидерландах, Италии, Омане, Канаде, Дании и на Фолклендских островах. Все эти случаи связаны либо с импортом этими странами зараженных животных, либо с импортом зараженной мясо-костной муки.

В Великобритании, а позднее и во Франции были обнаружены атипичные случаи болезни Крейтцфельда-Якоба среди людей молодого (до 40 лет) возраста.

В настоящее время лекарства от этих болезней не существует. Во многих странах население отказалось от употребления в пищу мозгов и других субпродуктов.

Прионные болезни

Прионы – это особый класс аномальных белков, которые размножаясь в клетках организма человека или животных, вызывают глубокие структурно-функциональные изменения в них.
Прионы не имеют собственного генетического аппарата и поэтому не являются микроорганизмами.
Однако, стоит отметить, что прионы воздействуют на молекулы клеточных белков, вызывая цепную реакцию, приводящую к образованию огромного количества аномальных протеинов с неправильной структурой. Аномальные белки не могут выполнять своих функций, что приводит к метаболическим нарушениям в организме.
Болезнетворные прионы активно размножаясь повреждают клетки и ткани с последующим их некрозом. В связи с тем, что эти белки крайне устойчивы к любым воздействиям на них, прионные заболевания характеризуются особой тяжестью симптомов и низкой эффективностью лечения.

Прионные болезни – это группа нейродегенеративных заболеваний.
Заражение человека может происходить от инфицированных животных, однако точно определить причину заражения до сих пор не представляется возможным, так как до настоящего времени механизмы воздействия прионов на организм человека плохо изучены.
Попадая в организм человека или животных, прионы атакуют нервную ткань, формируя в ней особые вакуоли, тем самым нарушая деятельность нервной системы. Инкубационный период прионных болезней довольно продолжительный, но после появления первых признаков заболевания, развитие патологического процесса в разы ускоряется.
В клинике присутствуют такие симптомы как: нарушение координации движений, судорожный синдром, расстройства со стороны психики, ухудшение памяти и др. Причем прогрессирование этих симптомов быстро нарастает.

Прионы с точки зрения биологии

Молекула приона не является чем-то особенным, она в непатологической форме присутствует на поверхности нервных окончаний здорового организма и мы себя чувствуем абсолютно здоровыми. Но по непонятным на сегодняшней день причинам нормальный белок вдруг начинает перерождаться в аномальную форму. Инфекционные прионы склеиваются с другими молекулами, заражая их и перерождая в аномальную форму. В результате этого процесса на нервной клетки образуются токсические бляшки, которые приводят к гибели клетки. На месте погибшего нейрона образуется пустота в виде вакуоли и так погибают все нейроны, что приводит к гибели всего организма в целом.
Возникает вопрос, как нормальный белок вдруг начинает перерождаться в патологический. Почему это происходит?

Прионная инфекция – что это такое, причины и симптомы

Что особенного происходит в организме человека? Как обычная инфекция может запустить столь угрожающий для жизни человека или животного процесс? Откуда берется инфекционный прион?

Доказано, что существует два вида передачи этой молекулы: наследственный, за счёт генных мутаций, кодирующего белка и инфекционный, когда агент попадает в организм из вне, например с едой, в которой присутствует токсичный белок, при переливании крови от зараженного человека, при трансплантации органов или тканей или введении гормонов животного происхождения.

К сожалению механизм заражения остается загадкой и по сей день.

Прион является самым настоящим инфекционным агентом, который заражает нормальные молекулы, запуская цепную реакцию, которая в свою очередь оказывает разрушительное действие на клетки.

У человека известны 4 болезни, вызываемые прионами , которые манифестируют в виде инфекционных, спорадических и наследственных форм.
Кyру , регистрируемый в одном из племен Папуа Новой Гвинеи, возникает в результате употребления в пищу мозга умерших соплеменников во время ритуального каннибализма.

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ) возникает первично как спорадическое заболевание. Однако существует и ятрогенная БКЯ, развивающаяся в результате случайного инфицирования.

Синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (СГШШ) и фатальная семейная инсомния (ФСИ) являются доминантно наследуемыми прионными болезнями, связанными с мутациями прионного гена.

В последние годы интерес к прионным болезням резко возрос в связи с эпидемией трансмиссивной спонгиоформной энцефалопатии коров ("бешенство коров") в Англии, возбудителем которой является прион.

Классификация прионных болезней

Куру – первая болезнь из группы прионных, которая была доказана при помощи экспериментального заражения. Опыты проводили над обезьянами, которых заражали биологическим материалом, полученным от человека. Куру – это медленная эндемичная болезнь, которая встречается в восточной части острова Новая Гвинея. Обнаружена была в 1953 году, описана – впервые в 1957. Тогда американский исследователь Д. Гаджусек обнаружил эту болезнь у племени форе. Они практиковали обычаи ритуального каннибализма. Все люди племени, и даже дети, если мозг своих предков, который не проходил даже простейшей термической обработки. Длительность болезни составляет от 3 месяцев до 2 лет. Умирают больные чаще всего от легочной недостаточности или бронхопневмонии, появляющейся на фоне мышечной гипотонии и мышечной слабости. Только на поздних стадиях появляется деменция.

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба

Продромальные симптомы БКЯ, самой распространенной из указанной группы болезней, неспецифичны и возникают примерно у 30% больных. Они появляются за недели и месяцы до возникновения первых признаков деменции и включают астению, нарушения сна и аппетита, внимания, памяти и мышления, снижение массы тела, потерю либидо, изменение поведения.
Для первых признаков заболевания обычно характерны зрительные нарушения, головные боли, головокружение, неустойчивость и парестезии. У основной части больных постепенно развивается БКЯ, реже – острый или подострый дебют. Обычно болезнь начинается в возрасте 50-65 лет. Несколько чаще болеют мужчины.
Клинической тетрадой БКЯ являются подострая прогрессирующая деменция, миоклонии, типичные периодические комплексы наэлектроэнцефалограмме (ЭЭГ) и нормальный ликвор. Наряду с этим наблюдаются мозжечковые симптомы, расстройство зрительного восприятия, надъядерные глазодвигательные нарушения, а в далеко зашедших стадиях – припадки, экстрапирамидные и пирамидные нарушения, переднероговые симптомы. Большинство больных погибает в первый год болезни, редко – в течение 2 лет и позже

Синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера – очень редкая семейная болезнь, которая принадлежит к генетически обусловленным формам спонгиозных энцефалопатии, которая характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования. Болезнь встречается очень редко, регистрируется с частотой 1:10,000,000. Проявляется эта болезнь на третьем или четвертом десятилетии жизни.
Начальными симптомами СГШШ являются мозжечковые нарушения.
Деменция развивается поздно.

Фатальная семейная инсомния
Семейная смертельная бессонница – редчайшее заболевание, которое наследуется по аутосомно-доминантному типу. Впервые данная болезнь была описана в 1986 году. Уже к 2003 было 26 семей, которые подверглись этой болезни. Проявляться смертельная бессонница может в возрасте от 24 до 70 лет, а вариабельное течение длиться от полугода до 2 лет.
Основные симптомы этой болезни – некурабельная бессонница, двигательное расстройство и деменция, утрата циркадных ритмов. К самым первым симптомам относят тахикардию, изменение потоотделения и саливации, гипертензию, запоры, тахипноэ, в некоторых случаях лихорадка. Поражения в коре головного мозга встречается нечасто, но если встречается, то преимущественно в ядрах таламуса.

Лечение
Лечение прионных болезней не разработано. Традиционные противовирусные средства, такие, как амантадин, интерфероны, пассивная иммунизация и вакцинация человека и животных, оказались неэффективными.

Профилактика
Вводятся ограничения на использование лекарственных препаратов, приготовленных из тканей крупного рогатого скота.
Прекращено производство гормонов гипофиза животного происхождения.
В ряде стран введены ограничения на трансплантацию твердой мозговой оболочки.

Диагностика прионных болезней

ЭЭГ. У подавляющего большинство заболевших выявляют генерализованные двух-трёхфазные комплексы, которые повторяются каждую секунду. Такие показатели могут быть и при других заболеваниях головного мозга. Отрицательный результат ЭЭГ не является поводом для снятия диагноза.

МРТ. Такой способ диагностики не весьма значим при этом заболевании, однако неспецифические сигналы выявить все-таки можно. Также МРТ позволяет выявить атрофию мозга, которая усугубляется с течением болезни.

Исследование крови. Методом иммуноблоттинга можно произвести идентификацию прионов в периферических лимфоцитах.

Молекулярно-генетическое исследование. Методы иммуноблоттинга с использованием моноклональных антител на сегодняшний день позволяет врачам распознать отклонения PrPSc и РrРс в клетках.

ПЦР. Такой метод дает возможность проводить секвенирование генома человека, а также производить анализ нахождения мутаций гена PRNP.

Исследование спинномозговой жидкости. Такой анализ позволяет уточнить наличие нейроспецифического белка 14-3-3. Такое исследование дает возможность продемонстрировать невероятно четкую чувствительность, а также специфичность при спорадических вариантах болезни.

Двадцатый век принес массу открытий в медицину. Одним из них стало возникновение учения о прионных инфекциях. Ученые выяснили, что инфекционные заболевания могут возникать не только под действием вирусов и бактерий. Некоторые болезни провоцирует «опасный» белок, который даже не относят к живому организму. Ниже расскажем подробнее об этих открытиях.

Что такое прион?

Прион представляет собой особую белковую структуру, которая устойчива к разрушению во внешней среде. Попадая в организм, это вещество начинает перестройку белковых молекул, контактирующих с ним. В результате такого воздействия изменяется их структура. Они перестают выполнять свою основную функцию, накапливаясь на поверхности клетки.

Пораженная ткань стремится избавиться от патологического содержимого, поэтому в ней запускается процесс обезвреживания. Клетка продуцирует мощные соединения, содержащие кислород. Они должны разрушить чужеродное вещество. Но измененные молекулы на поверхности клетки как бы блокируют ее, препятствуя выходу «разрушителя» наружу. В результате этого клетка погибает сама от этих веществ.

Эти инфекционные агенты не содержат ДНК. В них отсутствуют любые нуклеиновые кислоты, которые характеризуют жизнь. Поэтому ученые до сих пор спорят о том, к какому классу отнести подобные заболевания.

История открытия

Прионные болезни были известны еще с XVIIIвека. В Великобритании были описаны случаи странного заболевания. Болезнь получила название «почесуха овец» (скейпи). Животные с этой патологией терлись о деревья, страдали от сильного зуда, они падали и погибали без видимых причин. У них наблюдались типичные симптомы поражения мозга: нарушение координации, зрения. В те далекие времена не удавалось объяснить, чем вызвана такая симптоматика. Однако, на вскрытии выявлялись типичные изменения в головном мозге.

Позже описали подобную болезнь, которая поражает человека. В 1920 году Ганс Крейцфельдт и Альфонс Якоб обнаружили схожие симптомы патологии нервной ткани. У пациентов с прогрессирующей деменцией наблюдались расстройства движения, зрения, появлялись изменения личности. В конце века возбудитель болезни был открыт, и врачи назвали описанное ранее заболевание именами ученых-первооткрывателей.

Виды патологии

Такие болезни имеют 4 нозологии.

Семейная фатальная бессонница – это наследственное заболевание с тяжелым течением. При этой патологии человек умирает от бессонницы, вызванной поражением мозга. В настоящее время известно 40 семей, в которых встречается эта форма заболевания. В 1979 году итальянский врач описывает случаи непонятной смерти у родственников в своей семье.

Прионные инфекции

После изучения архивов он понимает, что они не единичны. А в 1984 член той же семьи вновь заболел со схожей клинической симптоматикой.

Ученым удалось обнаружить мутацию в гене, благодаря которой обычный белок превращается в прион. «Злокачественное» соединение накапливается в таламусе – отделе мозга, ответственном за сон. Кроме нарушений сна, у пациента появляются галлюцинации, необоснованные страхи, потеря веса, отрешение от окружающего мира. На сегодняшний день терапии этого заболевания нет. Ген, который содержит бракованный фрагмент, передается от родителей к детям в 50% случаев.

В 1957 году Зигас и Гайдушек описывают еще одну патологию, связанную с чужеродным агрессивным белком. Болезнь Куру встречается у аборигенов племени форе, что живет в горах Новой Гвинеи. Заболевание относится к классу губкообразных энцефалопатий. Основной тип распространения заболевания – через поедание пораженных участков головного мозга. Дело в том, что для этого племени был характерен каннибализм. Поэтому болезнь поразила большое количество населения. С устранение этого традиционного обряда случаи Куру практически прекратились. Однако, учитывая длительный инкубационный период заболевания (более 30 лет), спорадические эпизоды встречаются и сегодня. Клиника такова: у пациентов появляются постоянная усталость, головокружение, судороги. Далее, развивается общий тремор (дрожание конечностей, туловища и головы). ДляКуру характерно сардоническое выражение лица (напряженная вымученная улыбка). Лечения не существует. Профилактика болезни – это захоронение останков умерших, вместо привычного употребления их в пищу.

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба – это дегенеративное заболевание мозга, вызываемое прионами. Заразиться такой патологией очень сложно. На сегодняшний момент основные пути передачи практически нейтрализованы. Но ранее заражение происходило путем пересадки инфицированной ткани реципиенту и введении препаратов, созданных на основе мозговых клеток пораженных животных (гормон гипофиза из мозга крупного рогатого скота). В некоторых случаях болезнь возникает спонтанно, на фоне благополучия. Также она может передаваться по наследству. Например, в США 5-10% больных имеют семейную историю патологии. Заболевание передается через мясо инфицированных животных (коров). Говядина любой степени приготовления может стать источником заражения, ведь злокачественный белок очень устойчив. Он не погибает при нагревании, стерилизации, химическом воздействии. Как правило, клиника начинается в зрелом возрасте, чаще после 50 лет. Однако, встречаются случаи болезни среди молодежи, особенно при наличии в семейном анамнезе похожих случаев. Клиническая картина начинается с депрессии. Пациент становится замкнутым, неразговорчивым, перестает интересоваться окружающим миром. Далее, присоединяются симптомы очагового поражения мозга: появляются судороги, нарушение зрения, слуха и речи, снижение интеллекта. Внезапно возникает тремор конечностей. Сходная картина наблюдается при болезни Альцгеймера. Но симптомы этого заболевания прогрессируют гораздо быстрее. Лечения не существует. Больные проживают 1-2 года от момента постановки диагноза. Врачи проводят симптоматическую терапию, но исход всегда предрешен.

Синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера схож по клинике с предыдущим заболеванием, но встречается гораздо реже. Дегенерация мозговой ткани происходит медленнее. Больные с этой патологией проживают 6-10 лет после постановки диагноза. В клинической картине преобладают симптомы двигательных нарушений, мозговая деятельность страдает только на последних стадиях.

Прионные инфекции доказали человечеству, что люди до сих пор мало знают о мире, в котором живут. Изобретение лекарств, которые позволят бороться с прионами, является одной из главных тем для изучения в генной инженерии.

Подготовка к ЗНО. Биология.
Конспект 37. Вирусы. Прионы. Вироиды

Вирусы

Прионы

Прионы – особый класс инфекционных агентов, представленных белками с аномальной третичной структурой и не содержащих нуклеиновых кислот. Белок с аномальной трёхмерной (третичной) структурой, способный катализировать конформационное превращение гомологичного ему нормального клеточного белка в себе подобный (прион).
Для размножения приона необходимо исходное наличие нормально уложенного клеточного прионного белка; организмы, у которых отсутствует нормальная форма прионного белка, не страдают прионными заболеваниями. Прионная форма белка чрезвычайно стабильна и накапливается в поражённой ткани, вызывая её повреждение и, в конечном счёте, отмирание. Устойчивы к денатурации под действием химических и физических агентов, поэтому уничтожить эти частицы или сдержать их рост тяжело.
Все известные прионные заболевания млекопитающих вызываются белком PrP . У различных млекопитающих – трансмиссивные губчатые энцефалопатии у, в том числе губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота («коровье бешенство»). У человека прионы вызывают болезнь Крейтцфельдта-Якоба, вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (vCJD), синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, фатальную семейную бессонницу и куру. Все известные прионные заболевания поражают головной мозг и другие нервные ткани, в настоящее время неизлечимы и в конечном итоге смертельны.

Вироиды

Вироиды – инфекционные агенты, представляющие собой низкомолекулярную одноцепочечную кольцевую РНК, не кодирующую собственные белки. Вызывают болезни растений. Механизм репликации вироидов окончательно не выяснен. Предполагается, что вироиды в клетках растений индуцируют синтез вироидных РНК, используя ферменты растений хозяев. Не кодируют каких либо белков, в т.ч. и специфических ферментов репликации, и не функционируют в качестве информационных РНК.
Вироиды от хозяина к хозяину обычно передаются при вегетативном размножении, а также механически. Некоторые виды распространяются через семена и пыльцу. Только для вироида «планто мачо» томата обнаружена передача с помощью насекомых переносчиков, а именно тлей.
Самые малые вироиды scRNA (малые цитоплазматические РНК) вируса жёлтой крапчатости риса имеют длину всего 220 нуклеотидов. Для сравнения: геном самого маленького известного вируса, способного вызывать инфекцию, имеет размер около 2000 оснований.

Прио́ны (англ. prion от protein - «белок» и infection - «инфекция»).

Термин предложен человеком, изложившим основы современных знаний об этих белках — Стенли Прузинером в 1982 году.

Теперь нам известно, что это патологические белки, вызывающие ряд энцефалопатий людей (болезнь Крейтцфельдта - Якобасиндром Герстмана - Штраусслера - Шейнкера, фатальная семейная бессонница, Куру и др), скота (коровье бешенство, скрейпи у овец) и птиц. Тип передачи, патогенез и т.д. у данных заболеваний не похож ни на вирусы, ни на бактерии. Но обо всем по порядку.

История

Первое заболевание из списка прионных описанных человеком является скрейпи – овечья почесуха. В 1700-м году, в Англии (в стране с самой большой популяцией домашних овец на тот момент) были описаны следующие симптомы – сильнейший зуд, боли в конечностях при движении, судорожные припадки. Болезнь прогрессировала за неделю. Вспышки возникали в разных графствах. Ветеринары и врачи разводили руками, не зная источника болезни. Все симптомы указывали на поражение мозга.

К 20-му веку не прибавилось новых данных о том, что же за заболевание поражало бедных овечек. И вот, в 1920-х, годах Ганс Герхард Крейцфельдт и Альфонс Мария Якоб отдельно друг от друга (при чем оба в 1920-м году, но Крейцфельдт раньше) описали неизлечимое поражение нервной системы человека, названное впоследствии их именами.

Custom Gallery: изображения не найдены

Была описана патологоанатомическая картина (очаговые поражения тканей головного мозга). Была сделана первая попытка классификации симптомов. Определением заболевания стало «спастический псевдосклероз или энцефалопатия с рассеянными очагами в передних рогах спинного мозга, экстрапирамидной и пирамидной системе».

Гистологический препарат головного мозга, на котором видны микрополости

Ганс Герхард Крейцфельдт, будучи немецким неврологом, запятнал себя в связях с нацизмом. Не будучи членом партии, он выступал в качестве медицинского эксперта по вопросам наследственности, то есть решал вопросы о принудительной стерилизации и эвтаназии.

Ходят разные версии о его занятиях в этой области. Одни пишут, что Крейцфельдт спасал от этих процедур, утаивая патологии и исправляя истории болезней, другие, что врач все-таки занимался отправкой людей в лагеря смерти и в клинику Киля (где и проводились «эвтаназии»).

В любом случае британские оккупационные власти не нашли в его деле следов преступлений и 60-ти летний врач продолжил свою деятельность в Мюнхене.

История же прионных болезней развивалась дальше. В 1957 году Карлтон Гайдушек и Винсент Зигас открыли заболевание, схожее по клинической картине с болезнью Крейцфельдта-Якоба (заболевание теперь носило имена этих двух врачей). Если заболевание, открытое в 20-е годы поражало жителей Западной Европы, то новое – представителей одного племени Новой Зеландии.

Было вынесено предположение, что данная патология вызывается вирусом. Изучена клиническая картина, характеризующаяся тремором, судорогами, головной болью.

На основе того, что соседние племена не практиковали каннибализм и поедание головного мозга и не страдали схожими патологиями, стали появляться теории о том, что вирус находится в мозговой ткани и может передаваться алиментарно.

В 1967 году был проведен первый удачный эксперимент с заражением подопытных мышей биологическими жидкостями больных скрейпи овец. Результат оказался положительным. У мышей развивались те же симптомы, что и у «доноров». Доводов в пользу заразности заболевания стало больше.

Интересно, что в 1976 году Гайдушек удостоился Нобелевской премии за открытия, касающиеся новых механизмов происхождения и распространения инфекционных заболеваний, связанную с изучением болезни племени форе. До конца жизни он был уверен, что её вызывают вирусы.

Как уже было сказано выше, основы знаний о прионах заложил Стенли Прузинер.

Немного из его биографии. Родился в США в 1942 году. Его предки — эмигранты из российской империи, еврейского происхождения, вынужденные покинуть страну из-за еврейских погромов.

Сам Стенли Прузинер в 1968 г. закончил Университет Пенсильвании и работал ординатором-неврологом в Медицинской школе Калифорнийского университета (Сан-Франциско).
В 1970 впервые встретился с болезнью Крейтцфельдта - Якоба.

У пациента, находившегося на лечении у Прузинера, никак не выявлялся возбудитель.

Плотно занявшись этим исследованием, невролог обратился к трудам другого врача – Сиггурдсона, выявившего определенные закономерности у непонятных на тот момент болезней. Такими закономерностями стали:

— необычно продолжительный (месяцы и годы) инкубационный период;

— медленно прогрессирующий характер течения;

— необычность поражения органов и тканей;

— неизбежность смертельного исхода.

Известными на тот момент заболеваниями, подходящими под данные критерии,а были болезнь Крейтцфельдта - Якоба, Куру у людей и скрейпи, начавшая поражать не только овец, но и коз.

Именно из биологических жидкостей (ликвора, мочи, семенной жидкости, слюны) овец, больных «часоткой» готовились препараты для заражения и дальнейшего исследования.

Эксперименты проводились на мышах. Было выявлено, что инкубационный период длится 100-200 суток. Болезнь развивается у всех экспериментальных мышей.

Прогресс был достигнут после появления в лаборатории хомяков. У них инкубационный период был значительно короче, а клинические проявления были всё те же.

Итак, после 10-ти (!) лет кропотливой работы по заражению, забою животных, очистке и исследованию материала был выявлен патогенный объект. Эксперименты упорно свидетельствовали, что он состоял из одиночного белка, который Прузинер назвал прионом.

Несмотря на огромную доказательную базу, собранную за годы исследований, теория не получила всеобщей признательности. Большинство вирусологов того времени (а шел уже 1982 год) отнеслись к заявлению с недоверием.

Основной причиной этого было отсутствие у возбудителя своего генотипа. Были только аминокислоты, нуклеиновых кислот не было.
Не потеряв воодушевления, Сиггурдсон продолжил изучение странного агента. Была выявлена его аминокислотная последовательность. Далее получение антител к прион-белку сделало возможным определение его локализации в клеточной мембране.

Карьера ученого шла в гору. В 1980 г. он стал профессором неврологии, а в 1988 г. — профессором биохимии.
В 1982 году он опубликовал научный труд о совершенно новом типе возбудителей болезней.

Всеобщее признание врач и ученый получил в 90-е годы. В 1997 году он получил Нобелевскую премию «За открытие прионов, нового биологического принципа инфекции».

Еще одна причина увеличения интереса к данной патологии – эпидемия коровьего бешенства, или Губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, захлестнувшая Великобританию (насчитывалось 179 тыс. голов крупного рогатого скота с симптомами заболевания).

Что же такое прионы и каков их механизм действия на организм (современные представления)?

На самом деле в организме человека и многих других живых существ есть белки PrP C . По-русски – нормальная форма прионных белков (открыты были после исследований Сиггурдсона, поэтому такая странность в название). Известна его длина, последовательность аминокислот, вторичная структура. Важно знать, что конечная структура состоит из трёх α-спиралей и двухцепочечного антипараллельного β-листа.

Обладают интересным свойством, а именно осаждаются высокоскоростным центрифугированием, что является стандартным тестом на наличие прионов. Есть данные, что PrP играет важную роль в прикреплении клеток, передаче внутриклеточных сигналов, а потому может быть вовлечён в коммуникацию клеток мозга. Тем не менее, функции PrP исследованы недостаточно.

(a) норма (b) патология

Эксперименты на мышах, лишенных этих белков, показывают, что отсутствие PrP приводит к демиелинизации нервов. Возможно, прионые белки в норме поддерживают долговременную память.

Но это в норме.

Иногда случаются «проблемы» и появляются белки, названные — PrP Sc — инфекционные прионы. Отличаются они тем, что в них вместо α-спиралей преобладают β-слои.

Приводит это к тому, что меняется взаимодействие других белков с новым белком.
Полбеды, если бы образовывался всего один белок на организм. Беда в том, что, однажды образовавшись, белок (!) сам начинает менять структуру других.
Рассмотрим основные механизмы размножения PrP Sc

Для начала механизмы появления их в организме

Считается, что прионное заболевание может быть приобретено 3 путями: в случае прямого заражения, наследственно или спорадически (спонтанно) или их комбинациями.

Спорадическая (то есть спонтанная) прионная болезнь возникает в популяции у случайной особи. Таков, например, классический вариант болезни Крейтцфельдта - Якоба. Существуют две основные гипотезы относительно спонтанного появления прионных болезней. Согласно первой из них спонтанное изменение происходит в самом доселе нормальном белке в мозге, то есть имеет место посттрансляционная модификация. Альтернативная гипотеза гласит, что одна или несколько клеток организма в какой-то момент претерпевают соматическую мутацию (то есть, не передающуюся наследственно) и начинают производить дефектный белок PrP Sc . Как бы то ни было, конкретный механизм спонтанного возникновения прионных болезней неизвестен.

Вторая – заражение . По данным современных исследований, основной путь приобретения прионных заболеваний - поедание заражённой пищи. Считается, что прионы могут оставаться в окружающей среде в останках мёртвых животных, а также присутствуют в моче, слюне и других жидкостях и тканях тела (кровь, ликвор). Из-за этого заражение прионами может произойти и в ходе пользования нестерильными хирургическими инструментами. Это усложняет стерилизацию хирургических инструментов или устройств на скотобойне. Прионы в большинстве своём устойчивы к протеазам, высокой температуре, радиации и хранению в формалине, хотя эти меры и снижают их способность к заражению.

Эффективная дезинфекция против прионов должна включать гидролиз или повреждение/разрушение их третичной структуры. Это можно достичь обработкой хлорной известью, гидроксидом натрия и сильнокислыми моющими веществами. Пребывание в течение 18 минут при температуре 134 °C в герметичном паровом автоклаве не может деактивировать прионы.

В качестве основного современного метода для деактивации и денатурации прионов в настоящее время изучается озоновая стерилизация. Ренатурация полностью денатурированного приона до инфективного состояния зафиксирована не была, однако для частично денатурированных прионов в некоторых искусственных условиях это возможно.

Еще стоит помнить, что эти белки могут долго сохраняться в почве за счёт связывания с глиной и другими почвенными минералами. Не впадайте в паранойю, но теоретически они могут быть повсюду.

В 2011 году было сообщено об открытии прионов, передающихся по воздуху в частицах аэрозоля (то есть воздушно-капельным путём). Также в 2011 году было опубликовано предварительное доказательство того, что прионы могут передаваться с получаемым из мочи человеческим менопаузальным гонадотропином, применяемым для лечения бесплодия.

Теоретически с помощью всего одного больного животного с прионной болезнью, можно уничтожать целые нации и страны, просто добавляя его костную муку в кормовые добавки и продавая их в нужное государство.
Сходная ситуация произошла в конце 80-х годов в Британии (эпидемия коровьего бешенства). Тогда, скорее всего по незнанию (а не по злому умыслу) произошел вышеуказанный процесс, унесший жизни около 200 человек (на 2009 год) и 179 тыс. голов крупного рогатого скота.

Размножение прионов

Третий механизм – генетический. Был открыт недавно и совершенно не вписывается в общую картину. Был идентифицирован ген, кодирующий нормальный белок PrP - PRNP, локализованный на 20-й хромосоме. При всех наследственных прионных заболеваниях имеет место мутация этого гена.

Попавший тем или любым образом «искаженный» прионный белок начинает изменять структуры близким к нему по структуре белков, превращая их в такие же патогенные агенты.

Основная гипотеза, наиболее близко отображающая этот процесс очень проста. Одна молекула PrP Sc присоединяется к одной молекуле PrP C и катализирует её переход в прионную форму. Две молекулы PrP Sc после этого расходятся и продолжают превращать другие PrP C в PrP Sc .

Но схема дает больше вопросов, чем ответов.

Клиника

Поговорим о болезнях и клинических проявлениях.

Теоретически может возникать у всех живых существ, обладающих PrP c

Вот некоторые примеры.

У овец и коз, как это уже говорилось выше, главное проявление — это скрейпи.

Для коров характерно коровье бешенство (губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота)

У норок- Трансмиссивная энцефалопатия норок. И так далее.

Зафиксированы проявления заболеваний у кошек, диких парнокопытных, страусов.

Но нас интересуют болезни человека.

Болезнь Крейтцфельдта - Якоба . Код по МКБ-10 A81.0; F02.1.
Код А соответствует инфекционным болезням (А81 – инфекционные болезни нервной системы).

Код F – психические расстройства, F02 – деменции.

Темно зеленый распространение К-Я Светло зеленый — коровьего бешенства

Основные клинические критерии для постановки диагноза

• быстро прогрессирующая - в течение 2 лет - («опустошающая») деменция с дезинтеграцией всех высших корковых функций; пирамидные нарушения (спастические парезы);
• экстрапирамидные нарушения (хореоатетоз);
• миоклонус;
• атаксия, акинетический мутизм;
• дизартрия;
• эпилептические припадки;
• зрительные нарушения (диплопия)

Стадии заболевания:

1. Продромальный период - симптомы неспецифичны и возникают примерно у 30 % больных. Они появляются за недели и месяцы до возникновения первых признаков деменции и включают астению, нарушения сна и аппетита, внимания, памяти и мышления, снижение массы тела, потерю либидо, изменение поведения.
2. Инициальный период - для первых признаков заболевания обычно характерны зрительные нарушения, головные боли, головокружение, неустойчивость и парестезии. У основной части больных постепенно развивается, реже - острый или подострый дебют. В некоторых случаях, как при так называемых амиотрофических формах, неврологические знаки могут предшествовать началу деменции.
3. Развернутый период - обычно отмечается прогрессирующий спастический паралич конечностей с сопутствующими экстрапирамидными знаками, тремором, ригидностью и характерными движениями. В других случаях может отмечаться атаксия, падение зрения или мышечная фибрилляция и атрофия верхнего двигательного нейрона.

Выделяют несколько клинических форм:

Спонтанная - классическая (sCJD)

Согласно современным представлениям (прионной теории), прионы при этой форме заболевания возникают в мозге спонтанно, без какой-либо видимой внешней причины. Болезнь обычно поражает людей в возрасте старше 50 лет и проявляется с вероятностью 1-2 случая на миллион жителей. Вначале проявляется в форме кратких потерь памяти, изменениями настроения, потерей интереса к происходящему вокруг. Далее симптомы деменции прогрессируют со всеми вытекающими последствиями.

Наследственная (fCJD)

Болезнь возникает в семьях, где наследуется повреждение гена для прионового белка. Дефектный прионовый белок является намного более подверженным спонтанному превращению в прион. Признаки и ход болезни подобны классической форме.

Ятрогенная (1CJD)

Болезнь обусловлена непреднамеренным внесением прионов в тело пациента при медицинском вмешательстве. Источником прионов ранее были некоторые лекарства, инструменты или мозговые оболочки, которые забирались у мертвых людей и использовались для закрытия раны при операциях на мозге. Признаки и ход болезни подобны классической форме.

Новый вариант (nvCJD)

Болезнь появилась впервые в 1995 году в Великобритании и с того момента от нее умерло не более 100 человек. Вероятнее всего, что они заразились мясными продуктами, содержащими бычьи прионы.

• психические расстройства и сенсорные нарушения,
• характерны глобальные когнитивные нарушения и атаксия.
• описано несколько случаев заболевания, дебютировавшего с корковой слепоты (вариант Heidenhain).
• эписиндром представлен также миоклоническими припадками.
• мозжечковая симптоматика выявляется в 100 %.

Основной способ диагностики — прижизненной биопсии мозга. Также используются методы МРТ, ПЭТ, Существуют патогномоничные симптомы электроэнцефалографии.

Синдром Герстмана - Штраусслера - Шейнкера — редкое, обычно семейное, смертельное нейродегенеративное заболевание, поражающее пациентов в возрасте от 20 до 60 лет. Код A81.9. Девятка тут обозначает «Медленные вирусные инфекции центральной нервной системы неуточненные».

Синдром встречается у лиц в 40-50 лет и характеризуется, главным образом, мозжечковой атаксией, расстройствами глотания и фонации, прогрессирующей деменцией на протяжении от 6 до 10 лет (средняя продолжительность болезни составляет 59,5 месяцев), после чего наступает смерть. Инкубационный период длится от 5 до 30 лет.

Мало изучена. Ведутся исследования на лабораторных мышах и хомяках.

Фатальная семейная бессонница - редкое неизлечимое наследственное (доминантно-наследуемое прионное) заболевание, при котором больной умирает от бессонницы. Известно всего 40 семей, поражённых этой болезнью.

Код по МКБ тот же, что и у предыдущей.

Болезнь начинается в возрасте от 30 до 60 лет, в среднем в 50. Болезнь продолжается от 7 до 36 месяцев, после чего больной умирает.

Выделяют 4 стадии развития болезни.

• Пациент страдает от всё более тяжёлой бессонницы, панических атак и фобий. Эта стадия длится в среднем 4 месяца.
• Панические атаки становятся серьёзной проблемой, и к ним присоединяются галлюцинации. Эта стадия длится в среднем 5 месяцев.
• Полная неспособность спать, сопровождаемая быстрой потерей веса. Эта стадия длится в среднем 3 месяца.
• Пациент перестаёт говорить и не реагирует на окружающее. Это последняя стадия болезни, длящаяся в среднем 6 месяцев, после чего пациент умирает.

Снотворные не помогают. Вообще.

Куру , почти не встречается в настоящее время, в связи с искоренением каннибализма.

Интересно, что в 2009 году американские учёные сделали неожиданное открытие: некоторые члены племени форе, благодаря появившемуся у них в сравнительно недавнем времени новому полиморфизму гена PRNP, имеют врождённый иммунитет к куру.

В настоящее время нет ни одного средства останавливающего или тормозящего развитие прионных болезней.

Ведется множество исследований.
Основные направления:

• Лекарство – препарат, который сможет излечить или остановить/затормозить развитие болезни
• Вакцина – средство для профилактики болезней
• Так же используются методы генной инженерии, благодаря которым выводятся животные невосприимчивые к прионым болезням.

Как изменения в генотипе и белковом составе скажется на их жизнедеятельности, пока еще загадка.